1978年,13岁的药师丸博子出演了佐藤纯弥执导的动作犯罪片《野性的证明》,初登大银幕与演员高仓健演对手戏,在片中饰演被味泽越史收养的失忆少女长井濑子。博子的早年写真集1981年,主演相米慎二执导的动作片《水手服与机关枪》,在片饰演能独自领导一个小黑帮组织的少女,并获得了第5届日本电影学院奖最具话题演员奖。1983年,与真田广之合作主演动作奇幻片《里见八犬传》。1984年,在泽井信一郎执导的剧情片《W的悲剧》中扮演了一位初出茅庐野心勃勃的舞台演员,并凭借该片获得第8届日本电影学院奖最具话题演员奖和第27届日本电影蓝丝带奖最佳女主角奖；3月31日,药师丸博子发行第一盘录音带《古今集》,该销售达80万盒；同年,主演森田芳光自编自导的剧情片《我的夏日旅行》,在片中饰演19岁的幼儿园老师小笠原涉木。1983年,与松田优作合作主演的爱情悬疑片《侦探物语》上映。1985年,博子离开了角川春树事务所,成立了个人事务所。1990年,主演的喜剧片《向医院前行》上映,她在片中饰演整形外科的新人研修生吉川,并凭借该片获得第14届日本电影学院奖最具话题演员奖。1992年,与丰川悦司合作主演的爱情喜剧片《星闪闪》上映,两人在片中饰演夫妻。1997年,在主演的爱情剧《现代灰姑娘》中饰演平凡的家庭主妇香山瑞穗,并凭借该片获得第13届日剧学院赏最佳女主角奖。2002年,参演冈田准一主演的喜剧《木更津猫眼》。2005年,由吉冈秀隆,堤真一,堀北真希主演的家庭片《永远的三丁目的夕阳》播出,博子在片中饰演温柔能干的妻子铃木知江,并凭借该片获得第29届日本电影学院奖的最佳女配角奖和第30届报知电影奖最佳女配角奖。2007年,参演的家庭片《永远的三丁目的夕阳2》上映,并凭借该片提名第31届日本电影学院奖最佳女配角和第2届亚洲电影大奖最佳女配角；2月10日,由她参演的科幻喜剧片《重返泡沫时代》上映,片中饰演发明滚筒洗衣机式时间机器的第一人真理子。2009年,在日富士电视台播出的特别剧《战场上的旋律~拯救108名日本士兵的奇迹之歌~》中饰演已故的战争时期著名歌手渡边滨子。2010年,在主演的喜剧片《爱妻家》中饰演对丈夫百般包容,不离不弃的妻子北见樱,并凭借该片提名第34届日本电影学院奖最佳女配角；同年,参演新垣结衣,生田斗真主演的爱情片《花水木》。2011年,作为歌手出道30周年,在3月2日发行自己的首张自选精选辑《歌物语》；3月5日,主演的剧情片《秋田犬蓬夫》在日本上映,片中她饰演爱狗之人菊谷节子；12月13日,为电影《秋田犬蓬夫》录制主题歌《我的宝物》。舞台工作照和影视剧照2012年8月25日,与二宫和也合作出演的励志剧《我要乘着轮椅飞向天空》。2013年4月1日,由能年玲奈担任主演的晨间剧《海女》播出,博子在剧中饰演人气女优铃鹿博美,并凭借该剧提名第78届日剧学院赏最佳女配角。2014年12月31日,50岁的药师丸博子首次登上红白歌会,演唱了歌曲《女人,由W的悲剧开始》。2015年7月11日,由松山研一,前田敦子,满岛光担任主演的家庭奇幻喜剧《根性青蛙》播出,博子在剧中饰演男主浩史的母亲。2016年1月2日,与小泉今日子合作主演的家庭喜剧《富士家族》播出,博子在片中饰演性格倔强,做事认真可靠的大姐鹰子。2017年1月,参演由堺雅人,高畑充希主演的推理魔幻片《镰仓物语》,该片于同年12月9日上映。12月16日,出演由佐藤健和土屋太凤共同主演的电影《跨越8年的新娘》在日本上映。2018年1月12日,出演由石原里美主演的电视剧《Unnatural》播出,剧中饰演主人公美琴的母亲三澄夏代,是大型律师事务所的律师。2020年,出演春季播出的NHK晨间小说连续剧《声援》。2022年,出演濑濑敬久执导的电影《鸢》。同年,参演的《被捡到的男人》上映。2023年4月9日,参演的电视剧《但,还有热情》播出。
感情1992年5月,药师丸博子与歌手玉置浩二结婚。1998年,两人离婚。